Santaní fue una de las últimas reducciones jesuíticas en crearse, allá por 1749 y adquiere la categoría de «pueblo» con Carlos Antonio López.
Al término de la guerra grande, Santaní comienza a atraer inmigrantes. Primero se instalan los brasileros, integrantes del ejercito vencedor, y luego llegan familias enteras, procedentes de Italia y Francia, «pobres que ascendieron rápido» según cuentan.